Somatropine (groeihormoon) en slaap

Groeihormoon is een van de weinige hormonen waarvan de grootste afgifte niet in de ochtend of overdag plaatsvindt, maar in de eerste uren van de nachtslaap. Dit verband roept veel speculatie op: van 'slaap in plaats van injecties' tot 'somatropine als slaapmiddel'. De redactie heeft uitgezocht wat er werkelijk bekend is over de wisselwerking tussen groeihormoon en slaap, hoe de leeftijd die beïnvloedt en wat er verandert wanneer somatropine met een medisch doel van buitenaf wordt toegediend.

De nachtelijke piek van groeihormoon

Somatropine is een recombinante vorm van het menselijk groeihormoon, identiek in aminozuurvolgorde aan het hormoon dat de somatotrope cellen van de voorkwab van de hypofyse aanmaken. Het eigen groeihormoon wordt pulsatiel afgegeven: gedurende het etmaal wisselen korte pieken in het bloed af met langere periodes waarin de concentratie in het laboratorium nauwelijks meetbaar is.

Al in 1968 lieten Takahashi, Kipnis en Daughaday zien dat bij gezonde volwassenen de grootste en meest voorspelbare impuls van groeihormoon kort na het inslapen verschijnt. Deze waarneming werd een klassieker in de neuro-endocrinologie: ze toonde aan dat de secretie van het hormoon niet alleen aan de klok gebonden is, maar ook aan het slaapproces zelf.

Bij jonge mannen kan de nachtelijke piek een aanzienlijk deel van de dagproductie van het hormoon uitmaken. Bij vrouwen is de secretie gelijkmatiger over het etmaal verdeeld, waardoor de afhankelijkheid van de slaap bij hen minder uitgesproken is. Bovendien wordt de totale hoeveelheid hormoon beïnvloed door voeding, fysieke inspanning, lichaamsgewicht en het niveau van geslachtshormonen.

Dit proces wordt geregeld door twee hypothalame signalen: somatoliberine (GHRH), dat de afgifte van het hormoon stimuleert, en somatostatine, dat het remt. De derde deelnemer is ghreline, een maaghormoon dat via de GHS-R1a-receptor werkt. Tijdens het inslapen verschuift het evenwicht ten gunste van de stimulerende invloeden, en de hypofyse reageert met een krachtige afgifte.

Diepe slaap als 'regelaar' van de secretie

Slaap is niet homogeen: hij bestaat uit cycli waarin oppervlakkige stadia, diepe langzamegolfslaap (stadium N3) en de remslaap elkaar afwisselen. De nachtelijke piek van groeihormoon valt meestal samen met de eerste episode van langzamegolfslaap, die gewoonlijk in de eerste 1–2 uur na het inslapen optreedt.

De review van Van Cauter en Plat (1996) vatte de gegevens samen dat de hoeveelheid langzamegolfslaap en de amplitude van de groeihormoonsecretie nauw samenhangen. Als het inslapen kunstmatig wordt uitgesteld, verschuift de piek mee met de slaap; wordt iemand gewekt op het moment van de overgang naar de diepe slaap, dan daalt de secretie.

Tegelijk is het verband niet absoluut. Een deel van de impulsen ontstaat onafhankelijk van het slaapstadium, en bij ouderen kan de secretie zelfs bij een minimale hoeveelheid diepe slaap behouden blijven. Onderzoekers zien dit als bewijs dat slaap en groeihormoon een gemeenschappelijke 'dirigent' in de hypothalamus hebben en niet simpelweg als oorzaak en gevolg samenhangen.

Als die gemeenschappelijke dirigent wordt in de eerste plaats GHRH beschouwd. De review van Obal en Krueger (2004) beschrijft gegevens van experimentele studies waarin toediening van somatoliberine de langzamegolfslaap versterkte en de blokkade ervan die verminderde. Het groeihormoon zelf, van buitenaf toegediend, heeft daarentegen niet zo'n direct slaapverwekkend effect.

De logica 'meer groeihormoon — diepere slaap' is dus onjuist. Correcter is te zeggen dat diepe slaap en nachtelijke hormoonsecretie twee uitingen zijn van dezelfde toestand van hypothalame regulatie.

Leeftijd, slaaptekort en groeihormoon

Met de leeftijd veranderen beide kanten van dit verband. Het werk van Van Cauter, Leproult en Plat (2000), gepubliceerd in JAMA, liet zien dat bij mannen de hoeveelheid langzamegolfslaap al tussen de jonge en middelbare leeftijd sterk afneemt, en parallel daaraan daalt de groeihormoonsecretie. Na de middelbare leeftijd zet de daling door, maar langzamer.

Slaaptekort en een verstoord ritme hebben eveneens invloed op de secretie. Bij nachtdiensten of vluchten door tijdzones verschuift de nachtelijke piek en wordt hij minder uitgesproken. Chronisch slaaptekort hangt bovendien samen met veranderingen in eetlust, insulinegevoeligheid en cortisolniveau — al deze factoren beïnvloeden indirect ook de groeihormoonas.

Voor sporters heeft dit praktische betekenis: het herstel na inspanningen hangt in belangrijke mate af van de kwaliteit van de nachtslaap, en groeihormoon is slechts een van de schakels in dit proces. Betere slaap 'vervangt' geen therapie bij hormoontekort, maar is een fundamentele en veilige factor voor de ondersteuning van het eigen endocriene systeem.

• Een stabiel ritme:ga ongeveer op hetzelfde tijdstip naar bed en sta op, ook in het weekend.
• Beperking van alcohol in de avond:alcohol verstoort de slaaparchitectuur, vooral in de tweede helft van de nacht.
• Een gematigd interval tussen eten en slapen:een grote inname van koolhydraten voor het slapen verhoogt de insuline, wat de hormoonsecretie kan remmen.
• Duisternis en koelte in de slaapkamer:deze omstandigheden bevorderen sneller inslapen en diepere slaapstadia.

Deze aanbevelingen betreffen de algemene slaaphygiëne en zijn geen manier om het groeihormoon naar bepaalde concrete waarden te 'tillen'. Hun waarde ligt erin dat ze het herstel in het algemeen verbeteren.

Wat er met de slaap gebeurt onder therapie met somatropine

Somatropine is een receptplichtig geneesmiddel dat wordt voorgeschreven op duidelijke indicaties: groeihormoontekort bij kinderen en volwassenen, het syndroom van Turner, het prader-willisyndroom, chronische nieraandoening bij kinderen en enkele andere aandoeningen. De gegevens over het effect ervan op de slaap zijn juist in deze patiëntengroepen verkregen.

Bij volwassenen met groeihormoontekort komen vaak klachten voor over vermoeidheid, verminderde energie en een lagere levenskwaliteit. Een deel van de patiënten merkt onder substitutietherapie een verbetering van het welbevinden, maar dit juist aan een verandering van de slaaparchitectuur toeschrijven is moeilijk: het effect kan worden bemiddeld door veranderingen in lichaamssamenstelling, stemming en fysieke activiteit.

Belangrijk is dat exogeen somatropine meestal 's avonds subcutaan wordt toegediend om het profiel de natuurlijke nachtelijke piek te laten benaderen. Maar zelfs zo'n schema geeft de werkelijke pulsatiele secretie niet weer, en via het mechanisme van negatieve terugkoppeling wordt de eigen hormoonproductie bij mensen met een behouden hypofysefunctie onderdrukt.

Voor mensen zonder groeihormoontekort die somatropine buiten de medische indicaties gebruiken, zijn er geen betrouwbare gegevens over een verbetering van de slaap. De systematische review van Liu en collega's (2007) over gezonde ouderen liet geringe veranderingen in de lichaamssamenstelling zien tegen de achtergrond van een verhoogde frequentie van bijwerkingen, en geen betekenisvolle klinische voordelen.

Nachtelijke ademhaling en andere risico's

Het belangrijkste 'nachtelijke' veiligheidsaspect van somatropine is het effect op de ademhaling tijdens de slaap. In de officiële bijsluiter van somatropinepreparaten worden gevallen van overlijden vermeld bij kinderen met het prader-willisyndroom die ernstige obesitas, ademhalingsstoornissen of obstructieve slaapapneu hadden. Daarom wordt zulke patiënten vóór de start van de therapie een onderzoek van de bovenste luchtwegen en een screening op apneu aanbevolen.

Een overmaat aan groeihormoon veroorzaakt, zoals te zien is bij acromegalie, een woekering van weke delen, waaronder de tong en de keel, en verhoogt het risico op obstructieve apneu aanzienlijk. Hoewel bij medische doses zulke veranderingen zich niet ontwikkelen, neemt het risico bij langdurig suprafysiologisch gebruik theoretisch toe.

Vochtretentie, oedeem en het carpaletunnelsyndroom laten zich eveneens vaak juist 's nachts gelden: iemand wordt wakker door gevoelloosheid in de vingers of een stijf gevoel in de handen. Deze effecten zijn dosisafhankelijk en zijn in de medische praktijk een reden voor de arts om de dosis aan te passen.

Afzonderlijk verdient het effect op de koolhydraatstofwisseling vermelding: groeihormoon verlaagt de insulinegevoeligheid. Slaapstoornissen en insulineresistentie versterken elkaar wederzijds, daarom is de combinatie van slaaptekort met ongecontroleerd gebruik van het hormoon bijzonder onwenselijk.

Conclusies van de redactie

De nachtelijke piek van groeihormoon is een reëel en goed gedocumenteerd verschijnsel, nauw verbonden met de eerste episode van diepe slaap. Beide processen worden aangestuurd door gemeenschappelijke hypothalame mechanismen, in de eerste plaats somatoliberine.

Toediening van somatropine van buitenaf verbetert de slaap niet rechtstreeks en geeft het natuurlijke pulsatiele ritme niet weer. In bepaalde patiëntengroepen vereist de therapie daarentegen een zorgvuldige controle van de nachtelijke ademhaling, en een overmaat aan hormoon kan de slaap verslechteren door oedeem en apneu.

De veiligste manier om de eigen secretie van groeihormoon te ondersteunen is voldoende en regelmatige slaap, fysieke activiteit en controle van het lichaamsgewicht. Klachten over slaap- of energiestoornissen kun je het beste met een arts bespreken.

De redactie beveelt aan ook kennis te nemen van onze materialen over de medische indicaties voor somatropine, over IGF-1 als laboratoriummarker en over hoe GHRP-2 de slaap beïnvloedt.

Literatuurlijst

1. Takahashi Y, Kipnis DM, Daughaday WH. Growth hormone secretion during sleep. J Clin Invest. 1968;47(9):2079–2090.
2. Van Cauter E, Plat L. Physiology of growth hormone secretion during sleep. J Pediatr. 1996;128(5 Pt 2):S32–S37.
3. Van Cauter E, Leproult R, Plat L. Age-related changes in slow wave sleep and REM sleep and relationship with growth hormone and cortisol levels in healthy men. JAMA. 2000;284(7):861–868.
4. Obal F Jr, Krueger JM. GHRH and sleep. Sleep Med Rev. 2004;8(5):367–377.
5. Liu H, Bravata DM, Olkin I, et al. Systematic review: the safety and efficacy of growth hormone in the healthy elderly. Ann Intern Med. 2007;146(2):104–115.
6. Molitch ME, Clemmons DR, Malozowski S, et al. Evaluation and treatment of adult growth hormone deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(6):1587–1609.
7. Genotropin (somatropin) for injection. Prescribing information. Pfizer; U.S. Food and Drug Administration.
8. World Anti-Doping Agency. The World Anti-Doping Code: International Standard — Prohibited List. Montreal: WADA; актуальна редакція.